Болезнь Шарко-Мари-Тута — самое распространенное наследственное неврологическое заболевание в мире. Оно поражает периферические нервы и вызывает прогрессирующий паралич ног и рук. На сегодняшний день не существует эффективного лечения этого заболевания, связанного связано со сверхэкспрессией определенного белка.
Известные методы лечения синдрома Шарко-Мари-Тута 1A типа направлены на уменьшение прогрессирования болезни за счет реабилитации и хирургической коррекции. Большинство терапий используют модуляторы активности аденилатциклазы, такие как аскорбиновая кислота и комбинированная терапия PXT 3003, нейротрофин-3, антагонист рецептора прогестерона (онапристон) и болеутоляющие препараты (ADX71441 и FLX-787). Однако эти молекулы оказались неэффективными или токсичными в клинических испытаниях.
Ученые из научно-исследовательского центра CNRS, института INSERM, университетского центра AP-HP, Парижского университета и Университета Париж-Сакле разработали терапию, основанную на разрушении кодирующей РНК этого белка у мышей. Статья об этом опубликована в журнале Communications Biology.
В молекулярной биологии транскрипция — это когда молекула ДНК копируется для образования молекулы РНК. Затем она транслируется в белок, который может выполнять различные функции в клетках организма. Когда конкретный белок под названием PMP22 производится в два раза больше обычного, это вызывает развитие генетической болезни Шарко-Мари-Тута 1А типа. Его перепроизводство приводит к постепенному параличу ног и рук.
Таким образом, задача состоит в том, чтобы нормализовать выработку этого белка у людей с болезнью Шарко-Мари-Тута. Сейчас ученые разработали запатентованную терапию, основанную на снижении кодирования РНК белка PMP22. Для этого они использовали другие малые молекулы РНК, способные вмешиваться в конкретную РНК, в данном случае в ту, которая кодирует PMP22, и разрушать или уменьшать ее трансляцию в белок.
Трудность разработки этой терапии заключалась в стабилизации этих малых РНК, известных как малые интерферирующие РНК (siRNA), которые очень быстро разлагаются в биологической среде. Исследователи соединили их с другой молекулой, называемой скваленом. Сквален обычно используется в косметологии и фармакологии. Он биосовместимый, биоразлагаемый, образует наночастицы в воде и защищает siRNA от разложения. Он также контролирует размер образующихся частиц и количество вводимой siRNA.
Затем ученые смоделировали это заболевание на мышах и показали, что введение этих интерферирующих РНК полностью и быстро восстанавливает двигательную активность и силу у мышей. SiRNA проникают в периферические нервы, укрепляют миелиновую оболочку вокруг них и нормализуют скорость передачи нервных сигналов. Важно отметить, что положительный эффект от введения siRNA и сквалена сохраняется в течение трех недель при тяжелых формах и более десяти недель при легких формах заболевания. А повторное введение приводит к полному функциональному восстановлению.
Введение siRNA нормализует уровень белка PMP22, восстанавливает двигательную активность и электрофизиологические параметры у трансгенных мышей с разной степенью тяжести заболевания. Патологические исследования продемонстрировали регенерацию миелинизированных аксонов и уплотнение миелина, что является одним из основных шагов в восстановлении функции миелиновых оболочек. Нормализация уровней Krox20, Sox10 и нейрофиламентов седалищного нерва отражает регенерацию как миелина, так и аксонов.
Эта терапевтическая стратегия лечения наследственных периферических невропатий разработана во Франции. Она является доказательством концепции новой точной медицины, основанной на РНК-нормализации выработки сверхэкспрессирующего гена. Следующим этапом будет использование этой стратегии в лечении людей с помощью доклинических и клинических исследований.
https://madmed.media/firstmedicinecharcotmarietoothsyndrome/