Существуют два основных подхода к разработке новых антибиотиков, которые были бы эффективны против антибиотикорезистентных бактерий. Первый подход, полусинтетический, подразумевает химические модификации уже известных природных антибиотиков. Второй подход предполагает получение полностью синтетических молекул, структура которых подсказана самой природой. Авторы работы, опубликованной в Nature, создали новый антибиотик путем замены структурной основы молекулы из группы линкозамидов — клиндамицина.
Линкозамиды блокируют работу бактериальной рибосомы. Первый антибиотик этой группы, линкомицин, был выделен в 1963 году из почвенных бактерий рода стрептомицетов. Впоследствии он был вытеснен из клинической практики более сильным антибиотиком той же группы — клиндамицином. На его основе недавно был получен полусинтетический антибиотик, эффективный против нескольких грамположительных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью. Однако многие бактерии выработали резистентность к клиндамицину благодаря метилированию 23S рРНК ферментами рРНК-метилтрансферазами, которые кодируются генами erm и cfr. Авторы новой работы изменили структурный остов клиндамицина, присоединив его аминооктозный остаток к оксепанопролиновому скелету. Созданный таким образом антибиотик получил название ибоксамицин.
Ученые проверили ибоксамицин на различных штаммах грамположительных и грамотрицательных бактерий. К нему оказались чувствительными многие антибиотикорезистентные штаммы, в том числе обладающие метилтрансферазами erm и cfr. Ибоксамицин был эффективен и против антибиотикорезистентных патогенов группы ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter sp.). Ученые показали, что антибиотик не токсичен для клеток млекопитающих. Исследования на мышах подтвердили безопасность ибоксамицина и его эффективность против инфекций, вызванных рядом антибиотикорезистентных бактерий.
Почему ибоксамицин действует и на рибосомы, защищенные метилированием рРНК? Ученые продемонстрировали, что антибиотик жестко блокирует трансляцию сразу на старт-кодоне. Структурные исследования, выполненные на рибосомах грамотрицательной бактерии Thermus thermophilus, показали, что ибоксамицин взаимодействует с каноническим участком связывания антибиотиков группы линкозамидов на большой субъединице. Этот участок перекрывается с каталитическим центром рибосомы и слегка выдается в тоннель, предназначенный для выхода из рибосомы растущего полипептида. Метилирование остатка А2058 в составе 23S рРНК является одним из самых распространенных механизмов устойчивости к антибиотикам данной группы у клинических патогенов. Поскольку молекулярные контакты ибоксамицина с критически важным для связывания нуклеотидом А2058 в обычной неметилированной рибосоме ничем не отличаются от контактов клиндамицина с рибосомой, не было никаких оснований предполагать, что ибоксамицин будет связываться с метилированными рибосомами и, соответственно, подавлять рост антибиотикоустойчивых патогенов. Однако, к большому удивлению исследователей, предсказания не подтвердились. Оказалось, что в отличие от клиндамицина, ибоксамицин формирует мощные гидрофобные взаимодействия с A сайтом рибосомы и потому успешно связывается даже с рибосомами, метилированными по остатку А2058 23S рРНК. Иными словами, мощные гидрофобные взаимодействия одной части молекулы антибиотика в А сайте рибосомы компенсируют потерю электростатических контактов в другой части молекулы антибиотика, которые до сих пор считались абсолютно необходимыми для связывания. Авторы исследования отмечают, что создание антибиотиков широкого спектра, формирующих мощные контакты с A сайтом, может стать новой стратегией для борьбы с бактериями, которые защищены от стандартных препаратов метилированием рРНК.
На вопросы PCR.NEWS ответил один из авторов работы Юрий Поликанов (Университет Иллинойса, Чикаго).
Как вы оцениваете перспективы ибоксамицина в клинической практике?
Думаю, что они довольно высокие, особенно с учетом того, что в мышиных моделях инфекций он работает довольно хорошо. При этом он работает и против грамположительных, и против грамотрицательных патогенных бактерий. Очевидно, ибоксамицин нужно еще оптимизировать химически. Но это как раз то, чем занимаются наши коллеги из Гарварда, которые его, собственного говоря, и изобрели.
В конце статьи вы пишете, что антибиотики, связывающиеся с А сайтом рибосомы, могут стать новой стратегией для борьбы с бактериями, которые успели обзавестись рРНК-метилтрансферазами. Планируете ли вы в дальнейшем исследовать антибиотики, по механизму действия близкими к ибоксамицину?
Конечно! Можно сказать, мы только этим и занимаемся. Антибиотиков, связывающихся с рибосомным А сайтом, великое множество, и относятся они к разным неродственным химическим классам, и, конечно, мы много их изучаем. Но тут важно упомянуть, что конкретно наша лаборатория не занимается придумыванием новых антибиотиков, поскольку мы не химики. Однако мы в них максимально заинтересованы, поскольку наш основной интерес заключается в фундаментальном понимании того, как эти антибиотики работают на молекулярном уровне и как некоторые из них, такие как ибоксамицин, способны обходить основные клинически значимые механизмы устойчивости.
https://pcr.news/novosti/opisan-novyy-klass-sinteticheskikh-antibiotikov/