Международная группа ученых исследовала состояния, предшествующие множественной миеломе (MM) — моноклональную гаммапатию неопределенного значения (MGUS) и тлеющую множественную миелому (SMM). Они показали, что стабильные и нестабильные состояния-предшественники отличаются генетически.
Провели полногеномное секвенирование плазматических клеток костного мозга 32 пациентов — 18 с MGUS и 14 с SMM. Ни у одного из пациентов не было признаков прогрессирования на момент забора образцов. Только у одного пациента с SMM был повышен риск развития MM согласно прогностической модели Клиники Мэйо. Через 177 месяцев у 17 из 32 пациентов (53%) развилась множественная миелома — у 13 пациентов из 14 с SMM и у 4 из 18 с MGUS. Состояние пациентов, у которых впоследствии развилась множественная миелома, авторы назвали «прогрессирующим», а тех, у кого не развилась — «стабильным».
Пациенты со стабильным состоянием имели среднюю мутационную нагрузку в 3406 SNV — значительно меньшую, чем пациенты с прогрессирующим состоянием (5518 SNV) и с MM (5482 SNV). Мутационная нагрузка коррелировала с инфильтрацией плазматических клеток в костном мозге.
Ферменты семейства APOBEC катализируют созревание мРНК, и их дерегуляция — источник большого числа мутаций в раках. Из 15 пациентов со стабильным состоянием только у двух (13%) отметили активность APOBEC, в отличие от 14 пациентов с прогрессирующим состоянием из 17 (82%) и от 68 пациентов с MM из 80 (85%).
Далее проанализировали инделы и SNV в 80 генах-драйверах миеломы. Для пациентов со стабильным состоянием было характерно меньшее количество мутаций в этих генах, чем для пациентов с прогрессирующим состоянием и MM. То же показали для «горячих точек» в этих генах. Для первой группы также был характерен положительный отбор мутаций в гене HIST1H1E, а для двух других групп — в генах сигнального пути MAPK и NFkB, а также в гене TP53.
У пациентов со стабильным состоянием было обнаружено значительно меньше характерных для миеломы хромосомных аберраций, таких как gain1q, del6q, del8p, gain8q24 и del16q, и структурных вариантов, чем у двух других групп пациентов. Только у одного пациента со стабильным состоянием произошел хромотрипсис (одномоментный клеточный кризис, ведущий к образованию сложных хромосомных перестроек), в отличие от восьми пациентов с прогрессирующим состоянием из 17 (47%). В целом, структурные варианты у пациентов с прогрессирующим состоянием были сходны с таковыми у пациентов с MM.
Таким образом, стабильное состояние имело характерный геномный профиль, в то время как геномный профиль прогрессирующего состояния был сходен с MM. Методом молекулярных часов ученые показали, что если стабильное состояние и разовьется в MM, то это произойдет в возрасте 90–100 лет.
https://pcr.news/novosti/genomnyy-profil-plazmaticheskikh-kletok-predskazhet-razvitie-mnozhestvennoy-mielomy/