Синдром Дауна (СД) характеризуется умственной отсталостью, нарушением обоняния и полового созревания. Третья хромосома (трисомия) в 21 паре, обуславливающая развитие патологии, обнаруживается часто — у одного новорожденного из 800. Однако до сих пор не существует лечения, компенсирующего когнитивный и обонятельный дефицит у пациентов с СД.
Любопытно, что отчасти схожая симптоматика — нарушение обоняния и незрелость половых органов — наблюдается при синдроме Каллмана и связана с ухудшением секреции гонадолиберина (гонадотропин-рилизинг-гормона, ГнРГ) нейронами гипоталамуса. Кроме того, отростки экспрессирующих ГнРГ нейронов достигают областей мозга, чья активность обеспечивает когнитивные функции. Роль гонадолиберина заинтересовала международный коллектив, возглавляемый учеными из Университета Лилля во Франции.
В новой работе исследователи попытались выяснить, связаны ли нарушения при СД с созреванием системы гонадолиберина. На первом этапе они изучили возрастные изменения у мышей Ts65Dn, клетки которых несут третью хромосому в 16-й паре, гомологичной 21-й паре в геноме человека. Оказалось, что после полового созревания такие мыши хуже справлялись с задачей на распознание запахов и объектов, а до наступления половой зрелости их результаты были сравнимы с сородичами дикого типа. Также ученые обнаружили недоразвитие половых желез у самцов и нарушение овуляции у самок, что в целом соответствовало симптоматике у пациентов с СД.
Отклонения в развитии у мышей Ts65Dn сопровождались утратой секретирующих гонадолиберин нейронов и их отростков в гипоталамусе и за его пределами, включая гиппокамп и кору. Это отразилось на выработке гонадолиберина — его уровень в крови снизился по сравнению с диким типом.
Экспрессия гена гонадолиберина в нейронах регулируется сложной сетью микроРНК; некоторые из них кодируются локусами хромосомы 16 у мышей и, соответственно, хромосомы 21 — у человека. Их влияние проявляется еще до наступления половой зрелости. Ученые установили, что синтез микроРНК в нейронах, особенно miR-200, нарушен уже у молодых мышей Ts65Dn. Когда ее экспрессию повысили посредством введения вектора в гипоталамус, у взрослых мышей улучшились обоняние и память, увеличилась доля нейронов с активным Otx2, который контролирует смену критических периодов созревания мозга. Восстановительный эффект оверэкспрессии miR-200 мог быть связан с влиянием на экспрессию генов-мишеней, вовлеченных в миелинизацию и синаптическую передачу, как в гипоталамусе, так и в гиппокампе.
Чтобы убедиться, что улучшение действительно вызвано восполнением гонадолиберина, исследователи провели серию манипуляций. Сначала вводили мышам Ts65Dn нормальные клетки гипоталамуса новорожденных грызунов, что нейтрализовало нарушение обоняния и когнитивных функций. Затем вводили препарат Лютрелеф – чистый гонадолиберин, который врачи используют для лечения бесплодия. Препарат поступал в кровь мышей через помпы, вшитые в кожу; одной группе животных препарат вводили постоянно, второй — импульсно по 10 минут каждые 3 часа. Эффективным оказалось импульсное введение, имитирующее естественную выработку гормона.
Воодушевленные результатами ученые провели небольшое пилотное исследование на людях. В эксперименте приняли участие семь мужчин с синдромом Дауна в возрасте от 20 до 50 лет. В течение 6 месяцев пациенты получали гонадолиберин импульсно через помпу, прикрепленную к предплечью. В результате когнитивные показатели, измеренные по Монреальской когнитивной шкале, возросли на 10–30% у шести пациентов из семи. В частности, улучшились внимание, зрительное восприятие и эпизодическая память. Согласно результатам МРТ, улучшение затронуло функциональные связи между областями мозга, различие с контролем стало меньше. Существенных побочных эффектов не отмечено. Однако лечение не улучшило обоняние пациентов.
Авторы работы считают импульсную терапию гонадолиберином перспективным методом улучшения когнитивных способностей у людей с СД. Они планируют более масштабное исследование с участием пациентов-женщин. По мнению ученых, гонадолиберин может быть полезен и при других нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера.
https://pcr.news/novosti/gonadoliberin-vosstanovil-kognitivnuyu-funktsiyu-u-lyudey-s-sindromom-dauna/